Usbekistan war ab 1999 Mitglied, verließ aber im Mai 2005 die Allianz. Von März bis Mitte Mai 2005 gab es in verschiedenen Landesteilen Demonstrationen, die sich schnell zu bewaffneten Konflikten mit den Sicherheitskräften ausweiteten. Die sah als Grund dafür zahlreiche soziale und wirtschaftliche Probleme in Usbekistan, für die man eine autoritäre Regierungspolitik verantwortlich machte. Präsident hingegen sah als Urheber der gewalttätigen Unruhen, die verbotene islamistischen Gruppierung »Akramiya«, ähnlich der islamischen Extremistenorganisation . Den Höhepunkt der Gewaltspirale bildete die Auflösung einer Massendemonstration von ca. 4.000 Regierungsgegnern durch usbekische Streitkräfte am 13. Mai 2005 auf dem Navoi-Platz der Stadt Andischon (Andijon Андижон)im Osten des Landes. Bei dieser Militäraktion starben ca. 700 Menschen. Die Europäische Union äußerte sich zunächst nicht zu dem Vorfall, bezeichnete es jedoch später als »Massaker«, setzte das Partnerschafts- und Kooperationsabkommen mit Usbekistan aus und verhängte unnütze und wirkungslose Wirtschaftssanktionen die bis in das Jahr 2009 in Kraft blieben. Als Antwort darauf kündigte Präsident Karimov den USA den Nutzungsvertrag für den Militärstützpunkt Khanabad in der Nähe der Stadt Karschi (Qarshi Қарши) und setzte den USA eine Frist von 180 Tagen für den kompletten Abzug von Flugzeugen, Personal und Ausrüstung. Außerdem verbesserte Usbekistan erfolgreich seine Beziehungen zur Russischen Föderation.

Aserbaidschan, ohnehin im (bewaffneten) Dauerkonflikt mit , wegen der Region Bergkarabach (Republik ), die von Armenien bansprucht wird, aber auf aserbaidschanischem Staatsgebiet liegt, hat sehr bald erkannt, dass eine GUAM-Politik der Mehrheit des aserbaidschanischen Volkes nicht vermittelbar ist. Aserbaidschan orientierte sich zunehmend an der , blieb aber als beobachtendes »Pro Forma«-Mitglied in der Allianz.

Nach einer Pause von elf Jahren versammelten sich die Vertreter der GUAM-Staaten am 27. März 2017 wieder zu einem Gipfeltreffen in Kiew. Die Mitgliedsstaaten erzielten eine Vereinbarung über die Errichtung einer gemeinsamen Freihandelszone. Eine weitergehende Bedeutung hat die GUAM-Allianz heute nicht mehr.